科學(xué)家利用基因編輯改造抗生素，有望阻止耐藥性機(jī)制

環(huán)境中的微生物，例如土壤中的細(xì)菌，已經(jīng)進(jìn)化出非核糖體肽合成酶(NRPS)，這些酶是氨基酸的構(gòu)建塊組裝成的肽產(chǎn)物，這些肽產(chǎn)物通常具有非常有效的抗生素活性。當(dāng)今臨床上使用的許多治療上最重要的抗生素都源自這些NRPS酶（例如青霉素、萬古霉素和達(dá)托霉素）。

不幸的是，如今人體內(nèi)出現(xiàn)了對(duì)這些現(xiàn)有抗生素藥物都具有抗性的致命病原體。其中一種解決方案可能是創(chuàng)造具有改進(jìn)特性的新抗生素，可以規(guī)避病原體的耐藥機(jī)制。然而，非核糖體肽抗生素的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，通過常規(guī)化學(xué)方法生產(chǎn)起來既困難又昂貴。

為了解決這個(gè)問題，曼徹斯特團(tuán)隊(duì)使用基因編輯來設(shè)計(jì)NRPS酶，交換識(shí)別不同氨基酸構(gòu)建塊的域，從而產(chǎn)生可以提供新肽產(chǎn)品的新裝配線。這種操縱細(xì)菌中關(guān)鍵裝配線酶的新方法，這可能為新一代抗生素治療鋪平道路。

重新設(shè)計(jì)生物合成裝配線，包括非核糖體肽合成酶(NRPS)和相關(guān)的巨合成酶，是獲得新抗生素和其他生物活性天然產(chǎn)物的有力途徑。

研究中描述了如何利用CRISPR-Cas9基因編輯來快速設(shè)計(jì)自然界中復(fù)雜的巨型合成酶裝配線，即傳遞脂肽抗生素enduracidin的2.0 MDa NRPS酶。基因編輯用于交換NRPS內(nèi)的子域，改變底物選擇性，因此10個(gè)新的脂肽變體產(chǎn)量良好。

相比之下，試圖使用傳統(tǒng)的同源重組介導(dǎo)的基因敲除和互補(bǔ)方法來設(shè)計(jì)相同NRPS，結(jié)果只得到了微量的新內(nèi)切酶變體。這項(xiàng)研究除了在enduracidin NRPS內(nèi)交換子域外，還成功利用了來自不同細(xì)菌來源的一系列NRPS酶的子域。     

題為Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines的相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然-通訊》上。

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論文原文：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27139-1

標(biāo)簽： 基因編輯 抗生素